Onderzoekers ontrafelen resistentiemechanisme melanoom

Daniel PeeperPatiënten met melanoom, een ernstige vorm van huidkanker, kunnen veel baat hebben bij nieuwe medicijnen als BRAF-remmers en MEK-remmers. Helaas worden de meeste tumoren op den duur resistent tegen deze middelen. Het team van onderzoeker Daniel Peeper van het Antoni van Leeuwenhoek ontrafelde een mechanisme dat melanoomcellen brede resistentie oplevert, en zocht ook uit ook hoe die resistentie kan worden tegengegaan. Zij publiceerden hun vinding in december 2014  in het vakblad Nature Communications.In de afgelopen jaren zijn er verschillende volledig nieuwe kankermedicijnen op de markt gekomen, ook voor kankertypes die eerder niet of nauwelijks te behandelen waren. Deze medicijnen behoren tot de personalized medicines. Bij deze moderne kankeraanpak worden tumoren niet langer behandeld op basis van het aangetaste orgaan. In plaats daarvan wordt uitgezocht welke fouten in het DNA van de kankercellen ervoor zorgen dat zij ongeremd delen. Vervolgens worden er medicijnen ontwikkeld die de gevolgen van deze DNA-fouten tegengaan. Bij melanoom, een agressieve vorm van huidkanker, blijkt de helft van de patiënten een fout te hebben in een gen genaamd BRAF. Patiënten met uitgezaaid melanoom, voor wie tot voor kort geen behandeling beschikbaar was, hebben vaak baat bij medicijnen die BRAF of verwante genen remmen.

Ontsnappingsroute

Helaas raken verreweg de meeste melanomen op den duur resistent tegen dit soort medicijnen. De BRAF-remmer werkt gemiddeld zeven maanden. Als het wordt gegeven in combinatie met een verwant medicijn, een MEK-remmer, werkt de behandeling bijna twee keer zo lang voordat de tumoren niet langer reageren. Het probleem is dat de tumoren dan een ‘ontsnappingsroute’ vinden. Het team van onderzoeker Daniel Peeper van het Antoni van Leeuwenhoek heeft nu een belangrijk resistentiemechanisme van melanoomcellen ontdekt. Melanomen blijken te kunnen ontsnappen aan BRAF-remmers door hun productie van een eiwit genaamd MITF stil te leggen. Dat leidt tot allerlei veranderingen in de cellen, waardoor deze de BRAF-route niet langer nodig hebben om zich te vermenigvuldigen en de BRAF-remmer dus niet meer werkt. Het uitschakelen van MITF blijkt de kankercellen een brede resistentie op te leveren tegen allerlei personalized medicines, ook tegen MEK-remmers.

Judith Müller, postdoc in Peeper’s onderzoeksgroep, ontdekte bovendien dat patiënten die überhaupt niet of maar kort  reageren op BRAF-remmers (zo’n tien tot vijftien procent van de patiënten), al een verlaagde MITF productie hebben vóórdat ze de medicijnen krijgen. Dit is een belangrijke aanwijzing voor waarom sommige van deze patiënten niet op de medicijnen reageren. Peeper: “Met MITF hebben we nu een belangrijke biomarker in handen waarmee we kunnen voorspellen of een patiënt zal reageren op deze therapie.”

Oplossing: AXL remmers?

Het voorkómen van dit resistentiemechanisme is echter ingewikkeld. Simpelweg de tumoren extra MITF geven helpt niet. Afgezien van de technische haalbaarheid was het namelijk al bekend dat een verhoogd MITF-gehalte óók leidt tot medicijnresistentie. Peeper: “Ons onderzoek maakt duidelijk dat melanomen eenvoudig hun MITF niveau kunnen aanpassen om ongevoelig voor deze medicijnen te worden. Dus zijn we op zoek gegaan naar een andere oplossing.” Om die te vinden, keek Müller wat precies het gevolg is van het verlaagde MITF in de kankercellen. Het blijkt een signaal te zijn om de productie van weer een ander eiwit, AXL, te verhogen. En het goede nieuws is: dat eiwit kan in principe wel geremd worden. AXL-remmers bestaan al, en worden momenteel in klinische trials getest voor andere kankertypen.

Peeper: “We willen uiteindelijk graag een klinische trial opzetten waarbij we die AXL-remmers aan melanoompatiënten gaan geven. Als combinatietherapie, tegelijk met een BRAF- en MEK-remmer. Zo snijdt je meteen al zo veel mogelijk ontsnappingsroutes van de tumor af. We hebben op dit moment contact met farmaceutische partners om de mogelijkheden van zo’n trial te bespreken.” Of de AXL-remmers inderdaad de oplossing zijn voor het nu ontdekte resistentiemechanisme zal moeten blijken uit dit vervolgonderzoek. Het is nog niet bekend op welke termijn dit onderzoek zal plaatsvinden.